Die Alzheimer Krankheit (AK) ist mit weltweit mehr als 40 Millionen Patienten die häufigste neurodegenerative Erkrankung. Bis heute steht für die AK keine effektive Therapie oder präventive Behandlung zur Verfügung. Inhibitoren des Enzyms BACE1 (auch β-Sekretase genannt) befinden sich unter den am weitesten fortgeschrittenen Medikamentenkandidaten und wurden gerade in klinischen Studien der Phase 3 getestet. Diese wurden allerdings aufgrund von Nebenwirkung oder mangelnder Effizienz abgebrochen. Auf Grundlage von Forschungsarbeiten mit Mäusen wird angenommen, dass die Nebenwirkungen Mechanismus-basiert sind und durch die gleichzeitige Spaltung anderer Substrate mit wichtiger neurobiologischer Funktion entstehen.
Das übergeordnete Ziel dieses gemeinsamen Projekts ist es, eine personalisierte Dosierung von BACE1-Inhibitoren zu entwickeln, welche eine sichere und effektive Prävention oder Behandlung der AK in Anfangsstadien mit BACE1 Inhibitoren ermöglicht.
Insbesondere soll die Hypothese geprüft werden, dass das Auftreten von Nebeneffekten in der Behandlung mit BACE1-Inhibitoren mit der Hemmung der Spaltung einzelner Substrate korreliert. Das intradisziplinäre Team des Arbeitspakets 2 hat sich daher zum Ziel gesetzt, neue Massenspektrometrie-basierten diagnostischen Analysemethoden zu entwickeln, die für eine zukünftige personalisierte Dosierung von BACE-Inhibitoren geeignet sind und dadurch unerwünschte Nebenwirkungen verhindern oder kontrollieren.

Ein Team von Experten auf dem Gebiet der Massenspektrometrie-basierten Proteomik um Prof. Stefan Lichtenthaler (Lehrstuhl für Neuroproteomik, Technische Universität München) optimiert und wendet einen sogenannten Discovery Proeomik Ansatz mit einer datenunabhänigen Messmethode (DIA) an, um Proteinabundanz-Profile in Liquorproben von
Alzheimer-Patienten, die mit einem BACE-Inhibitor oder einem Placebo behandelt wurden, sowie von gesunden Kontrollpersonen zu erstellen.
Identifizierte signifikante Treffer werden mit klinischen Parametern korreliert, welche von einem Team von Klinikern um Prof. Johannes Levin (Abteilung für Neurologie, Universitätsklinikum der LMU) mit spezieller Expertise auf dem Gebiet neurodegenerativer Erkrankungen zusammengestellt, analysiert und verarbeitet werden. Das klinische Team wird Bioinformatikern um Prof. Jan Baumbach (Lehrstuhl für Computational Systems Biology, Universität Hamburg) unterstützt. Das bioinformatische Team entwickelt neue statistischen und bioinformatische Methoden, die für die Analyse und Korrelation von proteomischen und klinischen Daten erforderlich sind.